游戏设定在真菌感染人类事件爆发之后，人类由于受到了真菌的感染变成了怪物。玩家在单机模式中可控制的角色只为乔尔，而艾利由AI控制。乔尔之前是一名军火和毒品走私商人，艾利则是个住在爆发区附近的学生，平时爱好书籍和CD。
游戏中乔尔和艾利的关系灵感来源电影《真实的勇气(True Grit)》和《毁灭之路(Road to Perdition)》以及简《神秘海域2》中德雷克与天蝉。从gameinformer公布的独家演示来看，游戏的场景确实是发生在匹兹堡，乔尔他们要防止怪物的同时也要防范世界各地的逃荒者。